Il follow-up a tempo determinato dei partecipanti a studi clinici di un vaccino generico per invertire il diabete avanzato di tipo 1 trova significativi benefici clinici, incluso il ripristino di livelli di zucchero nel sangue quasi normali. Tre anni dopo aver ricevuto due somministrazioni del vaccino del bacillo Calmette-Guérin (BCG) a quattro settimane di distanza, tutti i membri di un gruppo di adulti con diabete di tipo 1 di lunga data hanno mostrato un miglioramento dell’HbA1c a livelli quasi normali – miglioramento che è persistito per i successivi cinque anni . Lo studio condotto da un gruppo di ricerca del Massachusetts General Hospital (MGH) – pubblicato su npj Vaccines – riporta anche che gli effetti del vaccino BCG sul controllo della glicemia sembrano dipendere da un meccanismo metabolico totalmente nuovo che aumenta il consumo cellulare di glucosio.
“Questa è la convalida clinica del potenziale di abbassare stabilmente gli zuccheri nel sangue a livelli quasi normali con un vaccino sicuro, anche in pazienti con una malattia di lunga durata”, dice Denise Faustman, MD, PhD, direttore del Laboratorio di immunobiologia MGH, investigatore principale del BCG clinico prove presso MGH e autore senior del rapporto npj Vaccines. “Oltre ai risultati clinici, ora abbiamo una chiara comprensione dei meccanismi attraverso i quali le dosi limitate di vaccino BCG possono apportare cambiamenti permanenti e benefici al sistema immunitario e ridurre gli zuccheri nel sangue nel diabete di tipo 1”.
Faustman, professore associato di medicina presso la Harvard Medical School, presenterà anche i risultati di follow-up di cinque anni di un gruppo separato di partecipanti alla sperimentazione clinica di BCG con diabete di tipo 1 da lungo tempo, sabato 23 giugno, presso la 78a Sessione Scientifica dell’America Associazione per il diabete a Orlando.
Utilizzato da quasi un secolo per prevenire la tubercolosi, BCG è noto da oltre 30 anni per incrementare la produzione di una citochina chiamata fattore di necrosi tumorale (TNF), che può essere benefica nelle malattie autoimmuni sia eliminando le cellule T autoreattive che attaccano le cellule tessuti – nel caso del diabete di tipo 1, isole pancreatiche – e inducendo la produzione di cellule T regolatorie (Tregs) che potrebbero prevenire una reazione autoimmune. La squadra di Faustman ha riportato per la prima volta nel 2001 che l’induzione della produzione di TNF potrebbe curare il diabete di tipo 1 nei topi, ma dal momento che il dosaggio del TNF è tossico negli esseri umani, gli studi clinici hanno utilizzato BCG per la sua capacità di elevare i livelli di TNF in modo sicuro.
I primi risultati della sperimentazione clinica, pubblicati in un documento del PLOS del 2012, hanno riportato che due dosi di BCG distanziate di quattro settimane hanno portato a riduzioni delle cellule T autoreattive, un aumento di Treg e quello che si è rivelato un aumento transitorio della produzione di insulina. Ma alla fine di quel breve periodo di prova di 20 settimane, non vi fu alcuna riduzione dell’HbA1c, la misura stabilita dei livelli di zucchero nel sangue nel tempo. Un’estensione e un’espansione di tale sperimentazione con follow-up a lungo termine, i risultati attuali si basano sui dati di 282 partecipanti allo studio umano – 52 con diabete di tipo 1 che hanno partecipato alle sperimentazioni cliniche BCG e 230 che hanno fornito campioni di sangue per studi meccanicistici.
Il monitoraggio regolare dei partecipanti agli studi clinici ha rilevato che i livelli di HbA1c di coloro che ricevono BCG erano diminuiti di oltre il 10% a tre anni dopo il trattamento e di oltre il 18% a quattro anni. Tale riduzione è stata mantenuta nei successivi quattro anni, con partecipanti trattati con un HbA1c medio di 6,65, vicino al 6,5 considerato la soglia per la diagnosi di diabete e senza segnalazioni di ipoglicemia grave. I partecipanti al gruppo placebo e in un gruppo di confronto di pazienti che non hanno ricevuto alcun trattamento hanno riportato aumenti di HbA1c coerenti nello stesso periodo di otto anni.
Nell’indagare come l’amministrazione della BCG produce i suoi effetti benefici, il team di ricerca ha identificato un meccanismo mai visto in precedenza negli esseri umani in risposta al trattamento con qualsiasi farmaco – uno spostamento del processo del metabolismo del glucosio dalla fosforilazione ossidativa, la via più comune attraverso la quale le cellule convertono il glucosio in energia, a glicolisi aerobica, un processo che comporta un consumo di glucosio significativamente maggiore da parte delle cellule. I ricercatori hanno anche scoperto che BCG potrebbe ridurre gli aumenti di zucchero nel sangue nei topi che sono stati causati con mezzi diversi dall’attacco autoimmune, aumentando la possibilità che i vaccini BCG possano essere utili anche contro il diabete di tipo 2.
Mihai G. Netea, PhD, professore nel Dipartimento di Medicina Interna presso il Radboud University Medical Center nei Paesi Bassi, afferma di questo studio, “Gli effetti clinici e il meccanismo proposto sono eccitanti e aggiungono al consenso emergente che il vaccino BCG può avere un impatto duraturo e prezioso sul sistema immunitario. Sappiamo, e questo studio dimostra, che la vaccinazione BCG induce una riprogrammazione epigenetica a livello di architettura della cromatina e alterazioni funzionali indicative di un cambiamento permanente nell’immunità. Gli studi MGH e altri, più ampi studi di prevenzione e intervento in corso in tutto il mondo potrebbero portare a un importante cambiamento nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni e dell’autoimmunità. “Netea non è stata coinvolta nello studio in corso.
I risultati del team MGH hanno posto le basi per ulteriori test sulla somministrazione di BCG, compreso lo studio di fase 2 approvato dalla FDA attualmente in corso, testando dosi multiple di BCG in un ampio gruppo di partecipanti con diabete di tipo 1 di lunga data. Quel processo è completamente arruolato e ci sono altri sette gruppi di trial clinici BCG attualmente in fase di reclutamento o arruolamento presso MGH, con uno studio pediatrico in fase di pianificazione. Il programma di sperimentazione clinica MGH BCG è interamente finanziato da filantropia privata da individui e fondazioni familiari, tra cui la Fondazione Iacocca. Ulteriori informazioni sulle sperimentazioni cliniche, comprese le informazioni per potenziali partecipanti e sostenitori finanziari, sono disponibili su http://www.faustmanlab.org o tramite e-mail a DiabetesTrial@partners.org.
L’autore principale del documento sui vaccini npj è Willem M. Kühtreiber, PhD, MGH Immunobiology Laboratories. Altri coautori sono Lisa Tran, Taesoo Kim, Michael Dybala, Brian Nguyen, Sara Plager, Daniel Huang, Sophie Janes, Audrey Defusco e Danielle Baum, MGH Immunobiology; e Hui Zheng, PhD, MGH Biostatistics.
Il Massachusetts General Hospital, fondato nel 1811, è l’ospedale didattico originale e più grande della Harvard Medical School. Il MGH Research Institute conduce il più grande programma di ricerca ospedaliero nella nazione, con un budget annuale di ricerca di oltre 900 milioni di dollari e importanti centri di ricerca sull’HIV / AIDS, ricerca cardiovascolare, cancro, biologia computazionale e integrativa, biologia cutanea, medicina genomica , imaging medico, disturbi neurodegenerativi, medicina rigenerativa, biologia riproduttiva, biologia dei sistemi, fotomedicina e biologia dei trapianti. Il MGH è stato in cima alla lista 2015 degli Organismi di assistenza sanitaria pubblicati su riviste scientifiche e ha ottenuto il prestigioso premio Foster G. McGaw per l’eccellenza nel servizio alla comunità. Nel mese di agosto 2017, la MGH è stata ancora una volta nominata per l’Honor Roll nella lista di “Best Hospital” degli Stati Uniti d’America.
Fonte: https://www.massgeneral.org/News/pressrelease.aspx?id=2262
