Iperglicemia e livelli anomali di glucosio nel sangue inducono lo stress ossidativo, promuovono lo sviluppo di complicanze microvascolari e macrovascolari e possono aumentare la perdita di telomeri nei pazienti con diabete di tipo 1. Tutti gli studi sugli adulti con diabete di tipo 1, tranne uno, riportano un lunghezza del telomero associata a età, durata del diabete di tipo 1 e livelli emoglobinici glicati A1c (HbA1c) superiori. Per espandere questi dati in una popolazione pediatrica all’inizio del diabete di tipo 1 valutando l’associazione tra lunghezza dei telomeri ed età o livello di HbA1c  abbiamo condotto uno studio longitudinale retrospettivo per valutare l’associazione tra controllo glicemico e stress cellulare associato con la dinamica dei telomeri durante un follow-up di 7 anni.

Metodo di studio
In questo studio, condotto dal 1 gennaio 2010 al 31 dicembre 2016, un totale di 61 partecipanti (15 ragazze e 46 ragazzi, età media [SD] alla prima misurazione relativa della lunghezza dei telomeri, 13,0 [3,2] anni, media [ SD] durata della malattia alla prima misurazione della lunghezza telomerica relativa, 3,2 [2,9] anni) sono stati reclutati da un registro nazionale di diabete di tipo 1 comprendente 997 candidati pediatrici, escludendo tutti i pazienti con comorbilità del diabete di tipo 1 o patologie autoimmuni aggiuntive e sesso rapporto, età e durata della malattia con una differenza tollerata di ± 1 anno. Il comitato nazionale per l’etica medica ha approvato il protocollo dello studio e il consenso informato scritto è stato ottenuto dai partecipanti o dai genitori prima dello studio. La lunghezza relativa dei telomeri è stata valutata mediante il metodo quantitativo di reazione a catena della polimerasi utilizzando 3 x 3 replicati in 4-6 campioni di DNA cronologico per paziente. Cumulativamente, 297 campioni di DNA hanno generato più di 2600 punti di dati grezzi. I valori relativi alla lunghezza dei telomeri sono stati calcolati utilizzando il metodo della soglia del ciclo comparativo; sono stati ulteriormente analizzati solo i risultati con una replica SD inferiore al 15%. Il marcatore di stress nitrosativo 8-nitroguanina e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità sono stati valutati in campioni di plasma. Il test di Mann-Whitney e la regressione lineare sono stati usati per confrontare i parametri e le relative dinamiche della lunghezza dei telomeri (GraphPad Prism [versione 7.00]). P <.05 indica la significatività statistica.

Risultati
Sono stati valutati 297 campioni di DNA da 61 pazienti, 23 partecipanti con controllo glicemico persistente (PGC) e 38 con controllo glicemico persistente (GGC). I gruppi sono stati confrontati per età, sesso, durata del diabete di tipo 1, età all’esordio del diabete di tipo 1 e punteggio SD di indice di massa corporea del paziente ma stratificato per livello medio (SD) HbA1c (9,83% [0,94%] per partecipanti con PGC vs , 6,92% [0,45%] per partecipanti con GGC [da convertire in proporzione di emoglobina totale, moltiplicare per 0,01]; P <0,001) e media (SD) variabilità del glucosio (come percentuale del coefficiente di variazione) (53,82% [10,95 %] per partecipanti con PGC vs 44,71% [7,35%] per partecipanti con GGC; P <0,001) durante il periodo oggetto dell’inchiesta (Figura 1).

L’attrito del telomero è stato accelerato con la durata normalizzata del diabete di tipo 1 con età nel gruppo PGC rispetto al gruppo GGC (pendenza PGC curva migliore, SE, -0,73 [0,12], pendenza GGC curva migliore [SE], -0,395 [ 0,083]; P = .03) (Figura 2) .6 Il livello medio (SD) di 8-nitroguanina era significativamente più alto nel gruppo PGC rispetto al gruppo GGC (271,0 [71,9] ng / ml vs 136,2 [66,5] ng / mL; P <.001), mentre i livelli di proteina C reattiva ad alta sensibilità non differivano significativamente (Figura 1). Non vi era alcuna differenza significativa nella dinamica della lunghezza telomerica relativa con l’età o la durata del diabete di tipo 1 tra i gruppi PGC e GGC, sebbene i relativi pendii dei dati di lunghezza telomerica indicassero una maggiore associazione di durata del diabete di tipo 1 con logoramento della lunghezza dei telomeri rispetto all’invecchiamento partecipanti (pendenza della curva della curva adattata migliore [SE], -0,015 [0,004], pendenza media della [SD], -0,031 [0,004]; P = .002).

Discussione
La lunghezza dei telomeri è variabile ed è associata a fattori ambientali genetici, endocrini e diversi. Di conseguenza, un approccio longitudinale all’analisi della lunghezza dei telomeri estesa per un periodo di tempo più lungo potrebbe offrire una migliore comprensione degli effetti dei fattori investigati. A nostra conoscenza, il nostro è il primo studio longitudinale che valuta la dinamica della lunghezza dei telomeri in associazione al controllo glicemico in una popolazione con diabete di tipo 1.

Abbiamo osservato un logoramento accelerato della lunghezza relativa dei telomeri nel gruppo PGC rispetto al gruppo GGC e questo logorio accelerato è stato associato alla durata normalizzata del diabete di tipo 1 con l’età. Inoltre, è stata osservata una correlazione negativa tra lunghezza telomerica relativa e fattori investigati, con durata del diabete di tipo 1 che ha una maggiore associazione con il logorio dei telomeri rispetto all’età del paziente, corroborando i risultati di precedenti studi trasversali.3,4 Questo effetto è stato precedentemente non osservato all’inizio del diabete di tipo 1.5 Inoltre, il livello di 8-nitroguanina era quasi 2 volte più alto nel gruppo PGC rispetto al gruppo GGC, molto probabilmente indicando un aumento dello stress nitrosativo associato alla cattiva qualità della gestione di tipo 1 diabete.

In conclusione, un più alto livello di HbA1c e una maggiore variabilità glicemica possono influenzare lo stress nitrosativo e la dinamica dei telomeri relativamente presto dopo l’insorgenza del diabete di tipo 1. Questo nuovo reperto è in concordanza con i dati cross-sectional riportati nella popolazione adulta con diabete di tipo 1, in cui si osserva una lunghezza telomerica accorciata e un aumento dello stress ossidativo. I nostri risultati sottolineano ulteriormente l’importanza di uno stretto controllo metabolico nel diabete di tipo 1 sin dal suo esordio.

Contributi degli autori: Dr Trebušak Podkrajšek ha avuto pieno accesso a tutti i dati dello studio e si assume la responsabilità per l’integrità dei dati e l’accuratezza dell’analisi dei dati.

Fonte della notizia: https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2685287